中醫(yī)大校長洪明奇國際團(tuán)隊(duì)研究 乳癌及卵巢癌病患治療新選擇
洪明奇校長（中）與研究團(tuán)隊(duì)王盈乃老師、陳玫光博士、李京霏博士、劉春曉博士合影。圖：中醫(yī)大提供
醫(yī)學(xué)科技日新月異，癌癥治療成效大躍進(jìn)；中國醫(yī)藥大學(xué)校長洪明奇院士帶領(lǐng)國際科研團(tuán)隊(duì)最新發(fā)現(xiàn)，受體酪胺酸激酶ALK可作爲(wèi)偵測(cè)抗藥性的指標(biāo)，且合併FDA批準(zhǔn)的PARP和ALK抑制劑可對(duì)抗卵巢癌及乳癌的抗藥性；這項(xiàng)研究成果於美國時(shí)間10月17日刊登在國際知名期刊“自然-癌癥”《Nature Cancer》，受到國際學(xué)界的高度重視，也為受到抗藥性困擾的癌癥病患提供一個(gè)新的治療策略。
「PARP抑制劑」近年來在癌癥臨床治療上有顯著的效果，特別是毒殺帶有BRCA1/2 基因缺失的腫瘤細(xì)胞，目前已可應(yīng)用於治療卵巢癌和乳癌等多種癌癥。PARP抑制劑可透過破壞單股DNA的修復(fù)機(jī)制，進(jìn)而讓癌細(xì)胞的存活更加依賴BRCA1/2基因所調(diào)控的雙股DNA修復(fù)。因此，若腫瘤細(xì)胞帶有BRCA1/2的基因缺失，則可容易被PAPR抑制劑清除。
然而有高達(dá)五成以上的卵巢癌及乳癌病患並未帶有BRCA1/2的基因缺失，且在經(jīng)過PARP抑制劑的療程後，腫瘤細(xì)胞仍可透過增強(qiáng)雙股DNA的修復(fù)能力和增加BRCA1/2的表現(xiàn)而產(chǎn)生對(duì)PARP抑制劑的抗藥性，因此在PARP抑制劑的臨床應(yīng)用上，目前急需尋找BRCA1/2基因以外的生物標(biāo)記及開發(fā)新穎的聯(lián)合治療策略對(duì)抗PARP抑制劑的抗藥性。
《Nature Cancer》期刊論文。圖：中醫(yī)大提供
為了使更多的癌癥病患能受惠於PARP抑制劑的治療及對(duì)抗PARP抑制劑的抗藥性，洪明奇校長的國際科研團(tuán)隊(duì)便致力尋找能有效增強(qiáng)PAPR抑制劑毒殺腫瘤效果的治療標(biāo)靶。
這項(xiàng)最新的研究成果「Targeting the ALK–CDK9-Tyr19 kinase cascade sensitizes ovarian and breast tumors to PARP inhibition via destabilization of the P-TEFb complex」發(fā)現(xiàn)，受體酪胺酸激酶(Receptor Tyrosine kinase)ALK會(huì)高度表現(xiàn)在具抗藥性的腫瘤細(xì)胞及病患檢體中，且ALK的激活能有效促進(jìn)雙股螺旋DNA修復(fù)並使腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生對(duì)PARP抑制劑的抗藥性；透過分析詳細(xì)的分子機(jī)轉(zhuǎn)，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)ALK可透磷酸化CDK9-Y19穩(wěn)定CDK9蛋白的表現(xiàn)並增強(qiáng)其活性，進(jìn)而活化轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)蛋白組(P-TEFb complex)和雙股螺旋DNA的修復(fù)機(jī)制；相反的，抑制ALK的活化則可促使蛋白質(zhì)降解酶結(jié)合至CDK9，降解CDK9的蛋白表現(xiàn)並阻斷腫瘤DNA修復(fù)，造成腫瘤細(xì)胞死亡。
根據(jù)此發(fā)現(xiàn)，研究團(tuán)隊(duì)更進(jìn)一步透過細(xì)胞及腫瘤小鼠的模型實(shí)驗(yàn)，證明了已用於臨床治療的ALK抑制劑能有效造成雙股螺旋DNA的斷裂並增強(qiáng)PARP抑制劑毒殺腫瘤的效果且顯著延長腫瘤小鼠的存活率。令人興奮的是，在臨床檢體的分析中，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)ALK和CDK9-Y19的磷酸化具有顯著的關(guān)聯(lián)性並與病患腫瘤的PARP抑制劑抗藥性高度相關(guān)。以上的研究成果，彰顯了磷酸化ALK及CDK9-Y19可作爲(wèi)偵測(cè)PARP抑制劑抗藥性的生物指標(biāo)價(jià)值。
除此之外，研究團(tuán)隊(duì)的研究成果更提供了臨床潛力的聯(lián)合治療策略，證明透過合併PARP抑制劑和ALK抑制劑能有效解決PARP抑制劑的抗藥性，爲(wèi)乳癌及卵巢癌病患提供ㄧ項(xiàng)新的治療選擇。
這項(xiàng)跨單位的國際研究合作的成果，是由臺(tái)灣中國醫(yī)藥大學(xué)洪明奇校長與美國德州大學(xué)安德森癌癥中心余棣華教授聯(lián)合領(lǐng)導(dǎo)；國際級(jí)合作團(tuán)隊(duì)成員有，中國醫(yī)藥大學(xué)山口浩史教授、王紹椿教授與張為超教授、美國德州大學(xué)安德森癌癥中心朱育儀博士、陳玫光博士、李京霏博士、王盈乃教授及李恆煥教授等多方專家共同完成，其中第一作者朱育儀博士曾獲得臺(tái)灣國科會(huì)龍門計(jì)畫的支持，在美國德州大學(xué)安德森癌癥中心完成此項(xiàng)國際合作研究計(jì)畫。
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中醫(yī)大洪明奇校長德州大學(xué)安德森癌癥中心余棣華教授